Continuación de la aventura de 2009. Nueva York está fragmentadas por zonas según su nivel de infección: verde, amarilla y roja. El protagonista es el sargento James Heller, quien quiere acabar con Alex Mercer (el anti-héroe de la primera parte) a toda costa, porque le culpa de la muerte de su familia. Sin embargo su proposito se tuerce cuando el propio Mercer le elige como compañero mutante en su misión de destruir Gentek, la empresa causante de la epidemia.