Están ocurriendo cosas muy raras en Springfield y Homer decide investigar a fondo el por qué de estos extraños acontecimientos. Lo que él descubra puede resultar ser el mayor misterio de Springfield. The Simpsons Hit & Run es un divertido juego de conducción a través de misiones, mezclado con juego "a pie" tipo plataforma, que se desarrolla en el mundo interactivo de Springfield. ¡Y todo ello unido al típico humor irónico de los Simpsons!