El juego transcurrirá en el año 2016 con Solid Snake de protagonista, quien viajará al laboratorio de física y química de la Isla del Lobito, situada en la República Africana de Tejan. Su misión se sitúa en este lugar porque un avión con 517 pasajeros, donde se encuentra un futuro presidente de los EE.UU, ha sido secuestrado por un grupo de terroristas que desean algo llamado Pythagoras. Snake tratará de liberarlos desde Tejan.